文章来源自公众号：转化医学网，转载请联系授权
4月27日，002白菜网李洪林/李诗良教授团队与郑州大学刘康栋/董子刚教授团队共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“FBL promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis and progression by recruiting YY1 to enhance CAD gene expression”，本研究中，研究人员发现纤维蛋白（FBL），是HCC发生发展的重要因素。研究人员通过一系列体外和体内生物学实验来探究FBL的潜在机制。FBL敲低抑制了HCC细胞的增殖。研究人员还发现氟达拉滨磷酸盐是FBL的一种新型抑制剂，可在体外和体内抑制HCC生长。氟达拉滨磷酸盐已被证明可协同增强仑伐替尼的抗肿瘤活性。本研究强调了FBL-YY1-CAD轴在肝细胞癌（HCC）中的促癌作用，并确定了磷酸氟达拉滨是FBL的一种新型抑制剂。
01 研究背景
01 研究背景
肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的90%，仍是一种高度致命的恶性肿瘤。对于晚期HCC患者，最初的选择性治疗药物是索拉非尼，它作为标准治疗方案已超过十年。然而，治疗效果远未令人满意，与安慰剂相比，索拉非尼仅能使HCC患者的生存期延长2.8个月。随着免疫检查点抑制剂联合疗法的出现，晚期HCC的治疗发生了转变。尽管取得了进展，但复发性HCC的发生率仍然很高，且会进展到无法治愈的晚期阶段。因此，迫切需要在HCC中确定新的治疗靶点。目前最常用的HCC筛查生物标志物是循环甲胎蛋白（AFP），但在早期HCC筛查中的诊断效果并不理想。因此，寻找更准确的HCC生物标志物仍然十分紧迫，尤其是用于早期诊断和监测治疗效果。
越来越多的证据表明表观遗传失调有助于肝细胞癌（HCC）的发展和进展。近年来，表观遗传药物得到了广泛研究，其中许多药物目前正在进行血液系统恶性肿瘤的临床试验。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首批表观遗传药物包括DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，这些药物正在对肝细胞癌等肿瘤进行实验性测试。然而，尽管在临床前研究中取得了令人鼓舞的结果，但针对表观遗传因素的治疗药物尚未进入III期临床试验，原因是担心患者的安全性。对表观遗传改变的详细研究将有助于研究人员确定新的靶点，从而提高早期诊断率和治疗反应率。
02 研究内容
02 研究内容
FBL在体内外均可促进肝癌细胞增殖。研究人员评估了正常人肝细胞系（HL-7702）和肝细胞癌（HCC）细胞系中FBL蛋白和mRNA的水平。值得注意的是，HCC细胞系中的FBL表达高于HL-7702细胞系。鉴于Huh-1和HCCLM3细胞系中FBL表达水平较高，研究人员随后将分析范围限定在这两个细胞系。为了探究FBL在HCC增殖中的作用，研究人员利用靶向FBL的特异性shRNA建立了稳定的FBL敲低细胞。shFBL #2和shFBL #5均成功抑制了Huh-1和HCCLM3细胞系中的FBL表达。结果还显示，FBL敲低细胞的细胞生长和集落形成显著减少。相反，在HepG2细胞中过表达FBL导致细胞生长增加57.7%，集落形成增加71.1%。为了探究FBL在体内HCC肿瘤生长中的潜在作用，研究人员将FBL敲低细胞和对照细胞皮下注射到裸鼠体内。研究结果共同表明，FBL对肝细胞癌（HCC）癌细胞在体外和体内的生长均有促进作用。
图1 FBL在体外和体内均促进肝细胞癌细胞的生长
03 总结
综上，在本研究中，研究人员发现磷酸氟达拉滨是一种新的FBL抑制剂，其与仑伐替尼联合可以提高肝癌的治疗效果。
参考文献
[1] Zhi Y, Guo Y, Li S. et al. FBL promotes hepatocellular carcinoma tumorigenesis and progression by recruiting YY1 to enhance CAD gene expression. Cell death & disease. 2025, 16: 348.原文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-07684-z
