高血压已成为全球重大的公共卫生挑战,患病率持续攀升,且与多种心血管并发症密切相关。尽管目前临床已有五大类一线降压药(ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂),但传统靶点分布广泛、机体代偿机制复杂,常引发药物副作用和耐药性问题,导致许多患者的血压控制效果难如人意。因此,开发更精准、安全的新策略刻不容缓。
血压稳定的核心在于血管的“张弛有度”,这离不开血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell, VSMC)的精细调控。其中,瞬时受体电位香草酸4型(Transient receptor potential vanilloid 4, TRPV4)扮演着核心“枢纽”角色。它广泛分布于动脉壁,负责调控钙离子流动,直接影响血管收缩与舒张。研究发现,在平滑肌中特异性敲除TRPV4的小鼠血压偏低,这源于α1肾上腺素能受体(α1AR)-TRPV4通路介导的血管收缩增强,以及TRPV4-BK通路引起的血管舒张减弱。最新研究还发现,TRPV4通道活性受Ras同源蛋白A(Ras homolog family member A, RhoA)的精密控制,RhoA直接结合在TRPV4的ARD区域,将其锁定在关闭状态。然而,TRPV4-RhoA这对关键分子如何调控血管功能以及高血压的发生发展目前尚不明晰。深入解析高血压状态下TRPV4-RhoA的相互作用模式及其动态调控规律,有望解锁新一代精准降压疗法的关键密码。
研究团队发现候选药物AH001具有抑制TRPV4通道的潜力,并借助冷冻电镜成功捕获到了TRPV4AH001-RhoA复合物的高分辨率结构,发现AH001结合时,TRPV4呈现闭合构象,同时与其结合的RhoA处于GDP结合的失活状态。这首次直观揭示了AH001如何诱导TRPV4与RhoA形成“共抑制”状态。进一步在VSMCs和HEK293T细胞(高表达TRPV4和RhoA)中发现,AH001作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴,一方面增强TRPV4与RhoA的结合,另一方面促进RhoGDI1对RhoA的“管控”,双管齐下,最终实现对RhoA活性的有效抑制。
在明确了AH001对VSMCs中TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴的影响后,一个更关键的问题浮现:它能否通过调节血管功能,带来降压效果?为此,研究团队在多种高血压动物模型上进行了测试:包括血管紧张素II(Ang II)诱导的高血压小鼠、自发性高血压大鼠(SHR),以及作为对照的正常血压WKY大鼠。结果令人振奋,无论是单次给药还是长期治疗,AH001都展现出显著的即时和持续降压效果,并能够有效改善高血压引发的血管重构。更重要的是,它对血压正常的WKY大鼠没有影响,体现了其良好的安全性。
那么,TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴是否就是AH001发挥降压作用的关键靶标?研究团队构建了全身性敲除TRPV4小鼠(Trpv4⁻/⁻)和平滑肌特异性敲除RhoGDI1(Arhgdia)小鼠,最终锁定了“TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴”就是AH001发挥降压作用的核心机制。进一步用siRNA “沉默”VSMC中的TRPV4或RhoGDI1基因,发现AH001能够抑制ROCK /MYPT-1 /MLC介导的VSMC收缩及LIMK/cofilin/MRTF-A/SRF介导的VSMC向肌成纤维表型的转换。
综上,该研究发现AH001通过精准锁定TRPV4-RhoA-RhoGDI1这一核心调控枢纽,通过增强TRPV4与RhoA的结合,有效阻断RhoA的GTP/GDP循环。这不仅快速缓解了VSMC的“过度紧张”,实现即时降压;更从源头上破坏了VSMC向肌成纤维表型的“转型之路”,为对抗高血压血管重构筑起了双重防线。该研究首次证实靶向TRPV4-RhoA-RhoGDI1轴的候选新药可作为一种新型高血压疗法,为未来高血压机制研究与降压药物研发提供了新的思路和全新方向。
华东理工大学002cc白菜资讯博士生王佳雯和袁珍为文章共同第一作者。华东理工大学/002cc白菜资讯李洪林、王蕊、李诗良教授为该文章的通讯作者。